Il Duomo si erge nel centro storico di Giulianova paese. La sua costruzione iniziò nel decennio 1472-1481, durante la prima fase costruttiva della cittadina e delle sue strutture principali (le mura, il palazzo ducale e le vie principali). L'esecuzione della cripta fu seguita direttamente dal progettista, con tutta probabilità Francesco Di Giorgio Martini, famoso architetto e trattatista del Rinascimento.

L'opera fu terminata nei primi anni del XVI secolo, seguendo un dprogetto diverso da quello originale. Il duomo martiniano, ad esempio, era coperto con una volta a padiglione a sesto leggermente acuto, e non con una cupola circolare su tamburo, come nell'edificio esistente.

Il restante corpo della Chiesa è rimasto simile al progetto iniziale, ma tutte le misure e le proporzioni sono state alterate: le finestre sono state dilatate per aumentare la luminosità dell'interno, distruggendo il suggestivo effetto chiaroscurale cercato dal Martini, l'altezza della cupola è stata ridotta, ma si è tentato di rimanere fedeli alle dimensioni progettuali innalzando la croce del lanternino.

L'interno della chiesa è molto suggestivo, con le sue linee classiche e pulite e il suo pozzo di luce proveniente dal lanternino.

Complesso ed interessante è il soffitto della cripta, per il particolare raccordo tra gli otto pilastri, la volta ad ombrello centrale e le volte a croce anulare del giro più esterno. 
L'edificio in passato rivestiva un'importante funzione urbanistica, grazie alla sua cupola in origine coperta di tegole di maiolica azzurro-verde che rendevano la chiesa ben visibile anche dal mare.